细胞叛逆者 -罗伯特·温伯格1111-第12节
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细胞的突变再一次中断了细胞和它环境之间的联络。此刻，突变不是加强了肿瘤抑制基因的功能，而是失活或者是使之功能失效。尽管对肿瘤抑制基因的研究刚刚起步，对许多抑制蛋白的功效我们所知不多，但是有一些事实已经开始浮出水面。与癌基因蛋白一样，抑制蛋白也总是从细胞表面的很多地方对细胞核发挥作用。下面是几个关于肿瘤抑制作用的非常有趣的例子。
在细胞的表面，有一系列受体，它们使细胞能感知生长抑制信号。在生长抑制信号中，人们对TGF卡（肿瘤生长因子一p）携带的信号研究最为透彻。与生长刺激因子一样，TGF 平也是由细胞释放的蛋白链组成，游移在细胞间隙，影响某个靶细胞，而靶细胞的回应是停止生长。
许多肿瘤细胞似乎逃脱了TGF卡的生长抑制。 不同于正常细胞，这些癌细胞对TGF十的出现非常健忘；尽管生长条件受到TGF卡的严重抑制，它们仍然继续生长。
实际上， 所有细胞的表面都存在特定的受体分子，来感知周围液体中有无TGF十的出现。 TGF个受体的结构很像生长因子受体。它们一端伸入细胞外部空间，穿越细胞膜，另一端的信号释放结构则深入细胞内部。
有几种癌细胞似乎失去了应该有的TGF个受体。 例如，虽然视网膜神经胶质瘤的细胞丧失这些受体的原因还不清楚，但是这一丧失对细胞有显著的生长利益。正常视网膜细胞在眼底会碰到大量TGF－p。由于缺少合适的受体，视网膜神经胶质瘤细胞对TGF－p十分健忘，也就漠视它发布的止步命令。
HNPCC患者丧失TGF个受体的确切机制很清楚。他们体内的一个基因发生了突变，而该基因正是一个TGF个受体的蓝图。 由于HNPCC患者的细胞DNA修复机制有缺陷，该基因受到损害。DNA修复不当，扰乱了TGF－p受体基因的DNA序列，以致编码受体丧失了作用。结肠癌细胞和视网膜神经胶质瘤细胞一样，对TGF－p抑制无动于衷。因为肿瘤细胞也面临达尔文主义适者生存的竞争，所以躲过抑制信号对肿瘤细胞有巨大的好处。
NF－1肿瘤抑制基因在控制细胞生长方面有独特表现。继承了有缺陷的NF－1的个体，会患有神经纤维瘤病，该病表现是全身有不计其数的良性赘生物，其中有些会恶化。在ras 蛋白传播生长刺激信号的小径上，有一个蛋白质也参与其事，该蛋白质正是由NF－1基因规定的。 这样，肿瘤抑制蛋白似乎无所适从。可是，只须深入剖析NF－1蛋白的作用就能化解矛盾：NF－1蛋白的作用是平复ras蛋白。
在生长因子受体把ras蛋白激活成活性状态之后， NF－l蛋白在半路上袭击了ras蛋白， 在ras获得释放生长刺激因子的机会之前，NF－l就使它失活了。信号之路上的这一次先发制人的攻击， 抑制了细胞内的生长刺激信号。如果没有NF－1蛋白，就会有过多的生长刺激信号涌入细胞核，促使细胞增殖。
细胞核中还有其他一些抑制蛋白， 包括产16、Rb、p53基因和WT…1肿瘤抑制基因制造的蛋白质。上面前三种蛋白的作用类似后文将讲到的细胞周期钟里的刹车；WT－1蛋白控制的细胞基因的表达尚待确认。 其他肿瘤抑制蛋白作用的确切机制目前尚不清楚。
肿瘤抑制蛋白和前面描述的癌基因蛋白一样多姿多彩。抑制蛋白发挥作用的地方位于细胞不同的角落。它们通过很多不同的分子机制抑制细胞生长。但是它们有一个共同特征：细胞丧失任何一种抑制蛋白，都会导致不能正确回应生长抑制信号。细胞在必须立刻停止生长的时候继续高歌猛进、生长不辍。
似乎原癌基因和肿瘤抑制蛋白在正常细胞中形成了两组平行的不同信号系统，一组致力于促进生长，一组抑制生长。这样描述尽管诱人，但实在是一种误解。事实上，这两类蛋白是作为发挥正负两方面作用的木同部件，共同构成了一个信号系统。在系统内部，这两类蛋白相互制衡，指挥得当，一张一弛，使细胞能够参与构建和维护正常的组织大厦。
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第十二章 永生：死生有命，脱逃有术
癌基因的失控和肿瘤抑制基因的缺陷，为癌细胞无限生长提供了完满的解释。这两类基因的突变形式携手，在细胞必须休眠的时候使它无度生长。结肠癌中通常涉及ras癌基因和三种肿瘤抑制基因的突变形式， 是描述两类基因变体合作关系的生动例子。可是，上述观点忽视了细胞生物学的一个重要事实：组织限制细胞增殖有两种不同的方法。一是剥夺细胞的生长因子，或是让细胞暴露在生长抑制信号之中。这些情况会导致细胞休眠、停止生长。此法对于维持组织内部的正常秩序至关重要，但是各种原癌基因和肿瘤抑制基因的变化使这种方法失灵了。
另一种限制细胞繁殖的方法是一帖猛药：诱使细胞自杀以图控制细胞的数量。牺牲品的灭亡也是控制细胞群规模的一种重要方法。
因为种种原因，人体中许多组织的细胞注定会死亡。有一个简单的实验可以说明细胞死亡的一个理由。 如果从某个组织中取出细胞，放在培养Jll「中培养，细胞会分裂，但一定回合之后，细胞停止了生长，生气渐无，最终走向死亡。这些个步骤称作细胞老化和危象。 以人体细胞群为例，细胞通常以每天分裂1次的速度生长50至60天，然后停止生长。阻止细胞无限繁殖的这个障碍叫做“细胞必死性”。
细胞必死性是一种重要的抗癌自卫机制。正常组织赋予其细胞的分裂次数是有限的，似乎意在建立阻遏肿瘤发育的屏障。这种屏障确保早期的肿瘤细胞群只能分裂一定的回合，在肿瘤细胞用完定额后即停止生长。
但是，发育着的肿瘤细胞群必定突破了细胞必死的屏障。癌前细胞群如果没有无限分裂的能力，它们就不能扩展到足以危及生命的规模。当肿瘤细胞被置于培养皿中时，它们事实上已经显露出无限繁殖的本领，说明它们已经“不死化了”。
直到最近，细胞必死现象仍是困扰生物学家的一大谜团。细胞怎么会知道何时该停止生长、逐渐老去呢？一个后代细胞怎么会知道何时它便用尽了分裂的定额呢？细胞似乎拥有对既往历史的某些记录或者集体记忆。家族中细胞的每一次生长和分裂，都有某种计数装置记录下来，计算着组织内从早期胚胎中的细胞始祖开始的细胞世代数。
与这种世代计数相关的还有其他几个例子。在中国的一些家庭中，孩子名字的第一个字表明他们在家谱中的辈分，将他们同家族中的前辈区分开来。人体组织中的细胞必定也有类似的记号，告诉它们从受孕时算起细胞在生物体发展史上的位置。有一个“世代闹钟”登录这些记号。当闹钟达到预先设定的时间，数尽一定的世代数，它就会铃声大作，告知细胞停止生长、走向死亡。癌细胞却长袖善舞，有本事对闹铃声充耳不闻，继续它无尽的生长和分裂。
长期以来，世代闹钟采用的计数机制一直未受重视。近来，许多实验室进行的研究激动人心，它们最终揭示了世代闹钟的分子基础，为解决计算细胞世代数的问题提出了一个绝顶聪明、又让人惊诧不已的途径。
有关世代计算的发现，与本书列举的许多发现一样，来自似乎和癌症不相干的研究领域。 它们源起于20世纪品年代两位遗传学家芭芭拉·麦克林托克（BarbaraMcClintock）和赫尔曼·穆勒的观察结果。他们两位总结道，为防止染色体的融合和崩溃，果蝇的染色体拥有特殊的端点。穆勒称之为端粒。端粒的作用类似鞋带两头防止磨损的保护物。每一个人类的染色体都是线形结构，因此它有两个端粒。
1972年， 在差不多40年后，DNA双螺旋结构的发现者之一詹姆斯·沃森，为这个故事添上了浓墨重彩的一笔。 此刻，包DNA复制过程在内的细胞分裂机制的一些细节问题都已经搞清楚了。 每次细胞准备分裂时，它都要复制自己的DNA，以保证自己的每一个子代细胞都能获得同样的遗传信息。 在前面，我们曾讲过DNA的复制和编辑可以精确到只有不到百万分之一的累积错误。但是，沃森指出这一高效精确的基因组复制规则存在一个令人瞠目的例外：由于DNA聚合酶——一负责DNA复制的酶——采用的生化机制， 染色体DNA的两端总是不能被准确复制。结果，细胞每一次复制DNA，组成DNA末端的端粒都会被截短约100个碱基。
几年后，一个研究单细胞池塘原生动物革履虫的遗传学家伊丽莎白·布莱克本（Elizabeth Blackburn） 发现了端粒的构造。与染色体的其他部分一样，瑞拉也是由DNA双螺旋构成。 但是端粒的DNA序列结构不同寻常，它是由许多一样的DNA序列周而复始地排列组成。人类的染色体中，端粒是由TTAGGC这个碱基序列重复1000次左右构成的。
综合这些研究成果，引出一大谜团：如果革履虫这样的原生动物，它的复制机制并不能保证染色体的端粒复制无误，那它们怎么能年复一年地无限分裂呢？1984年，布莱克本的研究小组找出了答案，草履虫细胞有一种叫做端粒酶的特殊的酶，它的作用就是添加重复的DNA序列，重建端粒，弥补DNA复制机制通常的不足。
20世纪70年代，苏联遗传学家奥洛文尼科夫（A，M。lovnikov）提出厂与细胞必死现象相关的端粒理论，该理论西方研究人员并不知晓。他指出，哺乳动物的正常细胞不同于草履虫细胞，它们不能重建端粒。因此，在细胞分裂的次数达到30、40抑或50次后，端粒磨损殆尽，不再能保护细胞染色体两端的要害部位。这以后，染色体之间彼此首尾融合，造成遗传混乱，细胞停止生长、最后死去。是端粒的瓦解拉响了闹铃，告知细胞它已经用光了分裂回数的定额。
奥洛文尼科夫的推论终于被证实了。到20世纪90年代初期，许多实验室的研究成果揭示，人体细胞的端粒随细胞的反复生长和分裂渐次缩短。最后，由于端粒不足，细胞开始老化，然后出现危象，最后死亡。
并非所有人体细胞都注定要经受端粒的瓦解，引起染色体融合。人体内至少有一族细胞逃过了这一劫，因而获得了永生——生殖细胞：精子和卵子。为了使基因代代相传、绵延不绝，生殖细胞必须确保自己的长盛不衰。这种不受时间、时代限制的传递，对于一个延续达数百万年之久的物种是很有必要的。
生殖细胞是如何逃过瑞拉瓦解引发的这场危机的呢？与人体其他所有的细胞不同， 生殖细胞有端粒酶的表达，弥补了DNA聚合酶造成的缺憾。在卵子受精后的短时间内，许多甚至是所有的早期胚胎细胞都拥有端粒酶。可是不久之后，在构成大多数组织的后代细胞中，端粒酶的产物就销声匿迹了，生殖细胞的后代除外。这种消失给许多后代细胞的增殖潜力施加了限制——成为阻止癌症发展的屏障。
癌细胞复活了端粒酶，违逆了造化的神工。所有人体细胞，不论正常与否，都携有制造端粒酶的遗传信息。但是，早在胚胎发育时期，大多数正常细胞系拥有的这一信息已经被遏制了。采用某种未知的办法，癌细胞发掘出DN A中潜藏着的这个信息，再次用它来制造端粒酶。
端粒酶基因是知善恶树上的苹果“绝大多数正常的人体细胞都不能拥有。一旦癌细胞得到了它，复活了端粒酶，癌细胞就能无限地重建和维护自己染色体的两端，确保自己拥有无限的复制能力。现在束缚癌细胞繁殖的障碍只剩下一个了——肿瘤患者的身体承受肿瘤细胞无限增殖的能力。
有些肿瘤中，在正常细胞转变成癌细胞的多步进程中，端粒酶珊珊来迟——当演化中的癌前细胞群即将用光其分裂代数定额之时。细胞中出现端粒酶，取决于一种制约着端粒酶关键成分的基因。目下的研究正集中在搞清该基因是如何在正常细胞中罢工、在肿瘤细胞中亮相的。
前面，我们已经了解了癌基因激活和肿瘤抑制基因失活是如何对癌细胞的对外关系——细胞与其周边环境的互动关系——产生显著影响的。端粒酶的复苏则是一种完全不同的变化，纯粹是细胞的家务事，即细胞对自身内在限制的修补和克服。
端粒酶基因的克隆使得那些致力于开发新的抗癌方法的人们激动不已。由于正常细胞和癌细胞极其相似，一次又一次，制造有效的抗癌药物的努力都付诸东流。尽管我们已经列举了很多可以区分正常细胞和癌细胞的遗传差异，但是这些突变在基因组中仅占极小部分（不到
