肝纤维化中西医结合诊疗指南-第1节
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上海交通大学医学院附属瑞金医院感染科 2008…11…18
肝纤维化在国际疾病分类（ICD…10）中可作为一种病名（K74。001），但主要是一种组织病理学概念。肝纤维化指肝组织内细胞外基质（ECM）成分过度增生与异常沉积，导致肝脏结构或（和）功能异常的病理变化，结构上表现为肝窦毛细血管化与肝小叶内以及汇管区纤维化；功能上可以表现为肝功能减退、门静脉高压等。其形成机制主要由于肝炎病毒、乙醇、药物与毒物、血吸虫、代谢和遗传、胆汁淤积、自身免疫性肝病等多种损伤因素长期慢性刺激肝脏，使肝窦内肝星状细胞的活化，胶原等ECM成分代谢失衡，生成大于降解，促使肝脏ECM沉积与组织结构重构。肝纤维化见于大多数不同病因的慢性肝脏疾病中，进一步发展，可形成肝硬化，严重影响患者健康与生命。前瞻性研究表明，慢性乙型肝炎发展为肝硬化的估计年发生率为2。1％；另一项对HBeAg阴性慢性乙型肝炎患者进行平均9年（1～18。4年）的随访研究表明，进展为肝硬化的发生率为23％＇1…3＇。因此抗肝纤维化是慢性肝病的重要治疗措施。
20世纪60～80年代，肝纤维化的形态学特征及其在慢性肝病中的重要作用得到较明确的阐述，但多被认为是一种被动的不可逆过程。近20年来，肝纤维化的研究取得了长足进展，主要体现在：（1）概念上，明确肝纤维化是机体对慢性损伤的修复反应，是一种主动性的基质增生病理过程。（2）病理形成机制上，明确肝纤维化形成的细胞学基础是肝星状细胞活化，基本了解调控肝星状细胞激活的分子机制，如自由基、ECM环境与细胞因子、尤其转化生长因子…β1等刺激细胞活化的信号转导机制。（3）诊断方面，对于肝纤维化尤其是丙型肝炎肝纤维化的自然进展、发生的危险因子、遗传与环境影响因素等基本了解，肝纤维化的组织病理学诊断标准基本建立，血清学综合诊断取得显著进展。（4）治疗上，证实肝纤维化与一定程度的肝硬化都是可逆的，部分药物可促进肝纤维化逆转，尤其是中医药具有较好的综合疗效。
传统中医学并无肝纤维化概念。中西医结合抗肝纤维化研究经历了3个阶段：（1）临床探索时期（20世纪50～70年代）。对肝纤维化的认识往往与其病变结果…肝硬化相联系，并参照“癥积”、“胁痛”等中医病证，辨证论治。（2）实验研究时期（20世纪70年代末～90年代初），即中药抗肝纤维化作用的实验验证，代表性研究包括强肝软坚汤、丹参、桃仁及其提取物、葫芦素B、齐墩果酸、甘草甜素、汉防己甲素等。（3）新药临床试验与作用机制研究时期（20世纪90年代以后），即在中药新药研究原则与循证医学原理的指导下，采用多中心、随机对照、肝活组织检查病理学等方法评价中药抗肝纤维化临床疗效，并采用现代生命科学方法研究有效中药的作用机制与配伍原理。2001年9月，在上海召开全国首次中西医结合防治肝纤维化专题会议，交流总结了我国中西医结合肝纤维化的研究成果，具有标志性意义。
为了充分认识肝纤维化防治的重要性，对中西医结合诊断与治疗肝纤维化的研究成果进行总结，为从事肝脏疾病防治的中医、中西医结合临床医师提供指导性意见，本学会组织国内专家，自2003年开始，经多次讨论修改，编写成该指南，以供参考。正文中有关推荐意见所依据的证据共分3个级别5个等次（表1），以括号内斜体罗马数字表示。
表1 推荐意见的证据质
量分级
证据等级 定义
Ⅰ 随机对照临床试验
Ⅱ…1 有对照但非随机的临床试验
Ⅱ…2 队列研究或病例对照研究
Ⅱ…3 多时间点病例系列分析，结果明显的非对照试验
Ⅲ 专家的观点及描述性流行病学研究
一、诊断
（一）临床表现
肝纤维化患者的临床表现无特异性，差异较大。常见的临床表现有：疲倦乏力、食欲不振、大便异常、肝区不适或胀或痛、面色晦暗、舌质暗红、舌下静脉曲张、脉弦细等。部分患者可无明显症状与体征，或可表现为伴同于原发病的其他临床表现。
（二）病理学、实验室和影像学检查
1。 组织病理学检查：肝组织病理学检查是明确诊断、衡量炎症与纤维化程度、以及判定药物疗效的最重要依据。肝活组织检查的基本要求包括：力求用粗针穿刺（最好用16G），标本长度1cm以上，至少在镜下包括6个以上汇管区。肝活组织检查标本应做连续切片，常规做苏木精…伊红、Masson三色染色和（或）网状纤维染色。根据纤维增生程度与部位，将肝纤维化程度分别分为l～4期＇4＇（Stage，S，见表2）。也可参照Knodell、Ishak、Scheuer、Chevallier等＇5…8＇评分系统了解肝脏纤维化程度。
表2 肝脏炎症活动度分级和纤维化程度分期标准
炎症活动度 纤维化程度
级（G） 汇管区及周围 小叶内 期（S） 纤维化程度
0 无炎症 无炎症 0 无
1 汇管区炎症 变性及少数点状坏死 1 汇管区纤维化扩大，局限窦周及小叶内纤维化
2 轻度PN或嗜酸小体 变性，点、灶状坏死 2 汇管区周围纤维化，纤维间隔形成，小叶结构保留
3 中度PN 融合坏死或见BN 3 纤维间隔伴小叶结构紊乱，无肝硬化
4 重度PN BN广泛，累及多个小叶（多小叶坏死） 4 早期肝硬化
注：PN：碎屑坏死（界面肝炎）；BN：桥接坏死
2。 影像学检查：B型超声波、电子计算机断层扫描（CT）和（或）核磁共振成像（MRI）的合理选用及相互对照验证，有助于动态观察纤维化程度。量化或半定量化标准观察肝脏弹性、肝脏体积、肝脏表面的形态、肝包膜厚度、肝实质、肝内血管和胆管、脾脏和脾静脉以及胆囊等指标的改变，对纤维化的诊断和评估病变的活动度可提供有价值的参考资料。现有资料表明，门静脉主干内径宽度、门静脉每分钟血流量、脾脏厚度、脾静脉宽度及肝右叶最大斜径等参数的改变与肝纤维化程度有较好的相关性＇4＇。CT和（或）MRI检查，其肝左叶和脾脏的大小以及肝表面形态、门静脉侧支血管等的影像学改变，有助肝纤维化程度和进展的观察＇9＇（Ⅱ…3）。
3。 血清纤维化标志物检查：有助于反映肝脏炎症和纤维化，主要有：（1）ECM代谢成分，包括透明质酸（HA）、Ⅲ型前胶原肽或其代谢片段（包括PⅢP或PCⅢ）、Ⅳ型胶原或其代谢片段（包括ⅣC、Ⅳ7S、ⅣNC1）及层黏蛋白（LN）；（2）ECM代谢相关酶及其抑制物，如基质金属蛋白酶组织抑制因子…1等；（3）纤维化形成的细胞因子，如转化生长因子β1等。上述指标的综合应用对判定有无肝纤维化及区分肝纤维化与肝硬化有指导意义，但血清纤维化标志物仍然缺乏特异性与敏感性，对纤维化具体分期无直接指导意义，宜联合检测与动态观察＇4＇。
4。 其他预测指标与相关危险因素＇10…12＇：包括血清天冬氨酸氨基转移酶（AST）水平与AST/丙氨酸氨基转移酶（ALT）比值，γ…谷氨酰转肽酶（GGT）和碱性磷酸酶（ALP）水平，总胆红素（TBil）含量，AST/血小板比值（AST to platelet ratio index，APRI），α2…巨球蛋白与γ…球蛋白含量等。其中以AST/ALT比值、GGT、APRI等数值升高意义尤为重要。相关危险因素有患者病程较长与年龄较大，长期大量饮酒、体重指数（BMI）增加、胰岛素抵抗与肝脂肪变性、人类免疫缺陷病毒感染与使用免疫抑制剂、反复血吸虫感染等。
近年来，以肝组织学纤维化分期为基础，综合临床相关资料建立非创诊断模型已有较多的探索和报道＇10…12＇，我国针对慢性乙型肝炎肝纤维化的无创伤性诊断模型研究也取得了重要进展＇13…15＇；可参照进行验证性应用以积累更多的临床证据。
（三）诊断要点
1。 慢性肝病病史：有慢性乙型病毒性肝炎、慢性丙型病毒性肝炎，血吸虫感染、酒精性肝病、非酒精性脂肪性肝病、药物性或中毒性肝病、胆汁淤积与自身免疫性肝病等病史。病原学诊断参考中华医学会肝病学分会与感染病学分会制定的相关标准＇16…20＇。
2。 临床表现：临床症状无特异性，可无症状。除原发疾病临床表现外可有疲倦乏力、肝区不适或胀或痛、食欲不振、大便异常、舌质暗红或暗淡、脉弦细等。
3．实验室检查：血清肝纤维化标志物（HA，PⅢP或PCⅢ，ⅣC、Ⅳ7S或ⅣNC1， LN），以及AST/ALT比值、GGT、APRI等异常升高。
4。 影像学检查：B超检查发现肝包膜粗糙，回声增密、增粗、增强且分布不均匀，血管走向不清等，或见门脉内径增宽、脾脏增厚等。
5。 肝组织病理学检查：肝组织苏木精…伊红、Masson三色染色和（或）网状纤维染色，可见纤维组织不同程度的增生（S1～S4）。
6。 危险因素：长期大量饮酒，患者病程较长与年龄较大，体重指数（BMI）增加、胰岛素抵抗、肝细胞脂肪变性、HIV感染与使用免疫抑制剂等。
二、治疗目标与策略
抗肝纤维化治疗的近期目标在于抑制肝纤维化进一步发展；远期目标在于逆转肝纤维化，改善患者的肝脏功能与结构，延缓肝硬化及其失代偿期的发生，改善生活质量，延长患者生存期。
肝纤维化是一主动进展与动态变化的复杂病理过程，涉及多个环节与因素，治疗策略上应顾及肝纤维化发生和发展的各个方面，包括治疗原发病或去除致病因素、抗肝脏炎症、抑制胶原纤维形成与促进胶原降解等，这实际上是一种广义的抗肝纤维化综合疗法。其中，病因治疗是抗肝纤维化的首要对策，如有效抑制肝炎病毒复制、杀灭血吸虫、戒酒等可减轻肝脏持续损伤，从而促进纤维化肝组织的修复。慢性炎症反应是纤维化形成的前提，抗肝脏炎症是抗肝纤维化的重要措施，病因与抗炎治疗的具体方案与药物见“慢性乙型肝炎防治指南”，“丙型肝炎防治指南”，“酒精性肝病诊疗指南”，“非酒精性脂肪性肝病诊疗指南”，“日本血吸虫病诊断标准和处理标准”＇16…20＇等相关指南和标准。但是病因与抗炎治疗不等于、也不能代替针对ECM代谢与肝星状细胞活化的狭义抗肝纤维化治疗，抑制肝脏ECM生成与沉积，促进其降解是抗肝纤维化治疗的重要对策。
（一）适应证与疗程各种病因引起、符合肝纤维化诊断的慢性肝病患者，且应早期治疗。疗程6个月以上，可间断或持续用药，根据具体病情个体化设定疗程，须定期检测，长期随访。
（二）药物治疗
1。 中成药：（1）扶正化瘀胶囊（片）＇21＇：由丹参、虫草菌粉、绞股蓝、桃仁、松花粉、五味子（制）组成。功能：活血祛瘀，益精养肝。适应证：乙型肝炎肝纤维化属“瘀血阻络，肝肾不足”证者，症见胁下痞块，胁肋疼痛，面色晦暗，或见赤缕红斑，腰膝酸软，疲倦乏力，头晕目涩，舌质暗红或有瘀斑，苔薄或微黄，脉弦细。用法：口服，每次1。5g，一日3次，宜饭后服，早期湿热盛者慎用（Ⅰ）。（2）复方鳖甲软肝片＇22＇：由鳖甲、冬虫夏草、黄芪、党参等11种中药组成。功能：软坚散结，化瘀解毒，益气养血。适应证：慢性肝炎肝纤维化及早期肝硬化属瘀血阻络，气阴亏虚，热毒未尽证候者均可使用。用法：口服，1次4片（儿童减半），1日3次（Ⅱ…1）。（3）大黄 虫丸：出自《金匮要略》。功能活血破瘀、通经消痞。原为治疗五劳虚极，瘀血内结而设。用于瘀血内停，腹部肿块，肌肤甲错，目眶黯黑，潮热羸瘦，经闭不行。孕妇禁用，过敏者停服。对实验性肝纤维化有效＇23，24＇，临床观察发现有一定的改善血清纤维化指标作用＇25＇（Ⅲ）。（4）鳖甲煎丸：出自《金匮要略》。功能消癥化积，原用于治疗疟母，症见疟疾日久不愈，胁下痞硬肿块，近代也用于肝脾肿大属血瘀气滞者。对于慢性乙型肝炎肝纤维化、早期肝硬化、肝硬化门静脉高压等均有治疗效果＇26； 27＇（Ⅲ）。（5）小柴胡汤：出自《伤寒论》。功能解表散热，疏肝和胃；用于寒热往来，胸胁苦满，心烦喜呕，口苦咽干。原方主治少阳病，近代常用于治疗感冒、慢性肝炎与慢性胆囊炎，为国家基本药物（2005中国药典一部357页）。近年研究发现＇28＇，该方有调节免疫、保护肝细胞、抗实验性肝纤维化等作用，日本将小柴胡汤常规用于慢性肝炎的治疗。但目前尚缺乏临床对照的肝组织学疗效证据。
另有强肝胶囊（丸）＇29＇。由茵陈、板蓝根、当归、白芍、丹参、郁金、黄芪、党参、泽泻、黄精、地黄、山药、山楂、
